神经母细胞瘤是儿童时期常见的恶性肿瘤, 属高度恶性, 因起源于交感神经链, 原发病灶以后腹膜、后纵隔最为多见, 早期缺乏典型症状, 故不易及时发现。本中心1998年10月至2004年4月期间共诊治患儿67例, 8例 (12.7%) 为Ⅰ、Ⅱ期, 其余59例均为晚期患儿。强烈化疗、积极的外科手术及放射等联合治疗有助于提高患儿的生存率[1], 但晚期患儿仍疗效不佳。欧洲协作组1277例患儿长达10年的随访结果显示有骨髓转移的IV期患儿长期生存率仅16%[2]。
为提高化疗效果, 人们采用自身造血干细胞移植的方法治疗晚期神经母细胞瘤。尽管疗效仍然十分有限, 但目前普遍认为通过移植能使大于1岁晚期患儿的生存率有所提高[3,4]。至于移植时机, 一般选择在化疗、手术治疗结束, 患儿肿瘤负荷较小时, 为使干细胞免受放射损伤, 干细胞采集一般安排在放射治疗前, 以利于造血恢复。因该病预后极差, 早期复发率高, 化疗的疗程长短也影响了患儿接受移植治疗的机率, 本组移植前检查中发现5例患儿疾病进展, 未能再进一步接受移植治疗。有鉴于此, 自2002年5月起, 我们对原方案进行了调整, 缩短了疗程, 移植手术由原来的化疗18个月后提前到12个月左右进行, 以使更多的病人能进入移植治疗。本组前3例患儿化疗18个月后接受移植, 后8例患儿病程1年内进行了移植治疗。
移植治疗虽能改善部分患儿的预后, 但大部分患儿仍最终复发。为进一步提高疗效, 一些中心对患儿进行了两次移植[5], 尽管Ki等报道的NB患儿两次移植治疗相关风险高达33%, 但高达57%的两年生存率仍具有诱人的前景。本中心对2例未缓解的IV期神经母细胞瘤患儿也连续进行了两次移植, 目前患儿已分别移植后停药33月和7个月, 均生存良好。
体内未彻底清除的肿瘤病灶和移植物肿瘤细胞污染是导致移植后复发的两大根源。自身采用物是否有肿瘤细胞污染将直接影响移植效果[6,8]。因神经母细胞瘤细胞不具备 (部分研究认为低表达) CD+34表面标记, 通过从造血干细胞采集物中选择性获取CD+34造血干细胞的同时丢弃所有其余细胞, 可达到净化目的[7,8]。法国Tchirkov等通过PCR的方法对9例神经母细胞瘤患儿的CD+34分选物进行微量残留肿瘤细胞的检测后发现, 经过CD+34分选7例原有肿瘤细胞污染的采集物6例转阴性, 仅1例持续阳性[9]。Handgretinger等通过17例有肿瘤细胞污染标本的分选后发现仅剩4例标本仍有低水平的肿瘤污染, 经分选移植随访55个月后尚有9例处于无病生存状态[7]。本组9例患儿起病初有骨髓广泛转移, 其中4例进行了CD+34细胞分选的移植, 目前1例移植27个月后复发, 其余3例分别移植后7个月、8个月及10个月目前均生存良好, 似乎也反映了净化移植物的优越性。但从本组复发的4例患儿来看, 均为腹腔、胸腔原发病灶处复发, 提示体内残存病灶可能是导致复发的主要根源。
骨髓有肿瘤细胞污染是自身移植的绝对反指征, 但髓外有原发病灶残留或有转移病灶并非移植绝对反指征[1,3]。本组4例带瘤移植者, 虽然移植后随访时间不很长, 自7月至33月, 但目前仍有2例尚生存良好, 说明带瘤移植是可行的。
因该病预后极差, 患儿年龄又较小, 不少病人化疗过程中复发, 许多家长缺乏治疗信心, 本中心能完成治疗的患儿仅占总患儿的1/3, 给评判疗效带来很大困难。从本组接受移植的11例晚期患儿来看, 移植后随访时间自7个月～33个月, 相当于病程的17个月至48个月 (平均26.8±11.5个月) , 目前4例复发, 其余7例尚生存良好。与非移植组相比, 3年生存率略有提高 (47%对42%, P<0.05) , 且移植过程安全, 未发生移植相关死亡, 因而干细胞移植值得推广应用。但为提高长期生存率, 尚需进一步探索更佳的治疗方法。
